Ультра

May 28, 2023

Nature Communications, том 14, номер статьи: 708 (2023) Цитировать эту статью

2638 Доступов

1 Цитаты

74 Альтметрика

Подробности о метриках

Платформы сверхдлительного действия для доконтактной профилактики ВИЧ (ПрЭП) могут повысить приверженность лечению и максимизировать пользу для общественного здравоохранения. Мы сообщаем об инъекционном, биоразлагаемом и съемном имплантате, формирующемся in-situ (ISFI), который вводится подкожно и может высвобождать ингибитор интегразы каботегравир (CAB) выше защитных показателей в течение более 6 месяцев. CAB ISFI хорошо переносятся самками мышей и самками макак, не проявляя признаков токсичности или хронического воспаления. У макак средние концентрации CAB в плазме превышают установленные контрольные показатели защиты ПрЭП в течение 3 недель и обеспечивают полную защиту от повторных ректальных инфекций, вызванных ВПГ. Удаление имплантата через небольшой разрез у 2 макак на 12 неделе приводит к снижению уровня CAB в плазме в 7–48 раз в течение 72 часов. Моделирование для перевода дозировки CAB ISFI предполагает, что инъекция 3 мл будет превышать защитные показатели у людей в течение более 5 месяцев после введения. Наши результаты подтверждают клиническое развитие CAB ISFI для PrEP сверхдлительного действия у людей.

По состоянию на 2021 год во всем мире с начала эпидемии 38,4 миллиона человек живут с ВИЧ и 40,1 миллиона человек умерли от заболеваний, связанных со СПИДом1. Доконтактная профилактика (ПрЭП) с использованием ежедневных пероральных схем, содержащих эмтрицитабин (ФТС) в сочетании с тенофовира дизопроксилфумаратом (ТДФ) или тенофовира алафенамидом, оказалась высокоэффективной в предотвращении заражения ВИЧ при условии соблюдения высокой приверженности лечению2,3. Хотя высокая приверженность приводит к высокой эффективности ПрЭП, поддержание высокой приверженности к ежедневному пероральному приему ПрЭП остается серьезной проблемой4–6. Низкий уровень соблюдения режима лечения и последующее заражение также могут привести к развитию вирусов, устойчивых к лекарствам7. Более того, низкий уровень соблюдения режима лечения особенно наблюдается среди молодых женщин из стран Африки к югу от Сахары из-за высокой стигматизации, низкой приемлемости продукта и/или неспособности рассказать об использовании продукта своим сексуальным партнерам5. Смягчение проблем с соблюдением режима лечения в странах Африки к югу от Сахары, особенно среди женщин, является ключом к успеху ПрЭП, поскольку на страны Африки к югу от Сахары приходится более 60% всех новых случаев ВИЧ-инфекции во всем мире1,5. С этой целью разработка вариантов профилактики ВИЧ движется в сторону разработки продуктов PrEP длительного действия (LA), которые не требуют частого приема и могут преодолеть некоторые проблемы с соблюдением режима лечения, связанные с ежедневным пероральным приемом PrEP. Фактически, исследования показали, что продукты длительного действия имеют большую приверженность и приемлемость при ежедневном пероральном приеме5,8,9,10,11, особенно в группах населения, где распространенность ВИЧ самая высокая. Таким образом, повышение приверженности ПрЭП и приемлемости ПрЭП длительного действия может в конечном итоге снизить уровень передачи ВИЧ.

В конце 2021 года FDA одобрило инъекционную форму ингибитора интегразы каботегравира (CAB LA) для применения ПрЭП у мужчин и женщин12. Одобрение CAB LA последовало за результатами исследований HPTN 083 и 084, показавшими, что CAB LA безопасен и более эффективен, чем ежедневный пероральный прием FTC/TDF, что, вероятно, отражает преимущество в соблюдении режима приема ПрЭП13,14,15 длительного действия. Исследования также определили, что концентрации CAB в плазме, необходимые для защиты, в четыре раза превышают 90%-ную ингибирующую концентрацию с поправкой на белок (4 × PA-IC90, 664 нг/мл16). CAB LA вводят внутримышечными инъекциями по 3 мл каждый месяц в течение 2 месяцев первоначально и затем раз в два месяца. Хотя CAB LA представляет собой значительный прогресс в ДКП и лечении ВИЧ, большие объемы инъекций (3 мл/инъекция), реакции в месте инъекции14,17, а также невозможность самостоятельного введения или удаления для прекращения лечения в случае необходимости являются проблемами, которые еще предстоит решить. адресованный. Кроме того, из-за длительного периода полувыведения (>40 дней)16 и невозможности удаления после введения CAB LA демонстрирует длинный фармакологический хвост с низкими, но обнаруживаемыми уровнями CAB, остающимися в плазме в течение более 15 месяцев после прекращения лечения18. , 19. Эти субоптимальные уровни CAB могут привести к прорывным инфекциям и развитию лекарственно-устойчивого ВИЧ, что требует дополнительного перорального приема ПрЭП, чтобы прикрыть хвост и предотвратить будущие инфекции19. Чтобы преодолеть эти ограничения, усилия в настоящее время переходят на разработку удаляемых, самостоятельно вводимых (например, подкожное введение) составов КАВ сверхдлительного действия, которые поддерживают защитные уровни КАВ в плазме за счет увеличенных интервалов дозирования, например, каждые 6 месяцев или дольше. Такие составы могут способствовать широкомасштабному внедрению и максимизировать экономическую эффективность и пользу для общественного здравоохранения как в бедных, так и в богатых странах.